西格瑪醫(yī)學(xué)洞見:乳房植入體注冊分類及臨床試驗設(shè)計操作
愛美是每位女性的天性,而女性乳腺在形體美上發(fā)揮著重要作用;然而,乳房的發(fā)育與遺傳、營養(yǎng)多方面相關(guān),近年來因乳腺癌導(dǎo)致的乳房切除或因其他外在因素致使乳腺萎縮或乳房體積縮小都會給愛美的女士帶來生活上的煩惱以及心理上的壓抑。由于乳房假體植入,即隆胸手術(shù)能起到立竿見影的效果,越來越被女生青睞。所謂隆胸手術(shù)是指在乳腺實質(zhì)或胸大肌下植入合適的乳房假體,以實現(xiàn)增大乳房,或替代因乳腺癌以及創(chuàng)傷而切除的乳房組織實現(xiàn)以乳房重建為目的的外科整容手術(shù)(如下圖)。
乳房的形狀受到懷孕、哺乳、體重波動和重力影響,乳房體積大小是遺傳、體脂成分、體重和荷爾蒙綜合作用下的結(jié)果。
隆胸是一種增加乳房大小和對稱性的外科手術(shù)。該手術(shù)可以進(jìn)行自體脂肪隆胸,也可以通過放置由鹽水或硅膠組成的假體來達(dá)到目的。
乳房植入體是指在乳房再造和隆乳中所用到的乳房植入體(不包括不帶有硅橡膠殼體的填充材料),如:硅凝膠填充乳房植入體、鹽水袋乳房植入體等。
(1)硅凝膠填充乳房植入體
硅凝膠填充乳房植入體的最外層是一層主要由聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷)制成的硅橡膠殼體,里面填充一定量的硅凝膠。
(2)其他填充乳房植入體
此類乳房植入體的最外層是一層主要由聚硅氧烷(例如聚二甲基硅氧烷、聚甲基苯基硅氧烷)制成的硅橡膠殼體,填充物是生理鹽水或其他物質(zhì)。某些用生理鹽水填充的乳房植入體有閉鎖的閥門。
適合哪些人群?
1、對自身乳房大小不滿意,認(rèn)為整體體型和身材比例會隨胸圍增大而改善的人
2、對胸部形狀不滿意的人
3、想要改善乳房對稱性的人
4、哺乳結(jié)束或懷孕后乳房減小或下垂的人
5、哺乳期結(jié)束至少6個月
6、上次隆胸后對術(shù)后不滿意的人,修復(fù)時至少距上次手術(shù)6個月
該類產(chǎn)品在《醫(yī)療器械分類目錄》中分類編碼為13-09-03。產(chǎn)品的管理類別為三類。
假體形狀:
假體形狀:根據(jù)乳房假體形狀可以分為圓型以及淚滴型。
圓型乳房假體可以用生理鹽水或硅膠溶液填充,使乳房變成均勻的半球形,使胸部更豐滿;淚滴假體,也稱解剖型假體,采用硅凝膠填充,是模仿人們自然的胸部形態(tài)所制作的,表現(xiàn)為乳房頂部更窄,底部更豐滿。多數(shù)人認(rèn)為淚滴狀的假體會讓乳房看起來更自然。具體可根據(jù)個人審美,手術(shù)方式等進(jìn)行選擇(如下圖)。
分類:13-09-03整形及普通外科植入物/乳房植入物
產(chǎn)品描述:通常由外殼和殼內(nèi)填充物組成。植入體外殼一般采用多層醫(yī)用硅橡膠制成,殼內(nèi)充有醫(yī)用級硅凝膠等材料。
預(yù)期用途:用于隆乳和乳房再造。
品名舉例:人工乳房植入體、乳房植入體、硅凝膠填充乳房植入體
管理類別:Ⅲ
臨床評價:臨床試驗
參考原則和標(biāo)準(zhǔn):《乳房植入體產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《YY/T 0334-2022 硅橡膠外科植入物通用要求》
一、臨床評價
按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》及相關(guān)的文件要求提交臨床評價資料。
除《決策是否開展醫(yī)療器械臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》中提出的可免于臨床試驗的情形外,該類產(chǎn)品均需開展臨床試驗。
乳房植入體的適用范圍一般涉及四種方面:隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換。由于存在單個受試者兩側(cè)乳房因不同原因進(jìn)行不同預(yù)期用途的乳房植入的情況,因此每個受試者和每個乳房植入體都需記錄并分析數(shù)據(jù)。
2.試驗設(shè)計
2.1建議采用平行對照設(shè)計,對照組應(yīng)選擇在境內(nèi)已獲準(zhǔn)上市的類似的乳房植入體。試驗組和對照組采用統(tǒng)一的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn),臨床觀察及隨訪時間應(yīng)相同。
2.2如果不采用隨機平行對照,則需提供不采用隨機平行對照的原因,此時應(yīng)采用單組目標(biāo)值法進(jìn)行統(tǒng)計,目標(biāo)值需以大量文獻(xiàn)報道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù)確認(rèn)。
3.主要評價指標(biāo)
對于乳房植入體來說,破裂和包膜攣縮(Baker分級Ⅲ、Ⅳ級)為臨床主要評價指標(biāo)。對于硅凝膠填充乳房植入體,主要評價指標(biāo)為植入后3年的破裂和包膜攣縮;對于生理鹽水填充乳房植入體,主要評價指標(biāo)為植入后2年的破裂和包膜攣縮。
4.次要有效性評價指標(biāo)
4.1受試者感受綜合評分(PRO)
在術(shù)前的時間點以及在術(shù)后第1、第3、第5年的時間點對所有受試者進(jìn)行PRO評價,收集PRO評價的結(jié)果,以評價乳房植入體的效果。對乳房再造受試者,需描述植入手術(shù)的時間(延遲植入或即刻植入)。這些評價包括但不限于:自尊心的評價(如羅森伯格自尊量表或田納西州自我觀念量表);身體形象的評價(如身體自尊量表);一般健康狀況的評價(如SF-36量表,醫(yī)學(xué)結(jié)果研究(MOS)20項健康調(diào)查表)。
4.2滿意度
受試者報告的滿意度度量需包括以下方面:術(shù)前預(yù)期;初次手術(shù)操作;輔助手術(shù)和醫(yī)學(xué)操作;并發(fā)癥;乳房植入體的摘除,不管該植入物是否被替換;是否達(dá)到了乳房植入體預(yù)期的效果;受試者是否需要重新手術(shù)。
對于植入手術(shù)后反映不滿意的受試者,需規(guī)定記錄如下信息:不滿意的詳細(xì)原因;并發(fā)癥的存在與否、嚴(yán)重程度、狀態(tài)(即解決或未解決),以及解決的辦法。
4.3解剖效果
需規(guī)定收集隆乳患者和隆乳后植入物更換患者的乳房植入體解剖效果數(shù)據(jù),可通過比較前后乳罩和罩杯大小、胸圍、對稱性或其他標(biāo)準(zhǔn)化測量的配對分析來完成。例如,收集每個受試者的如下信息:基線、臨床試驗結(jié)束時乳罩杯大小的頻度分布,以及與基線相比發(fā)生的變化;基線、臨床試驗結(jié)束時的平均胸圍(±標(biāo)準(zhǔn)偏差),以及與基線相比發(fā)生的變化。
5.安全性評價指標(biāo)
5.1并發(fā)癥
所有并發(fā)癥(無論并發(fā)癥是否與乳房植入體有關(guān))的發(fā)生率、發(fā)生時間和判定,如破裂、包膜攣縮(包括Baker分級)、感染、鈣化、錯位、擠出、皮膚侵蝕、壞死、淋巴結(jié)病、傷口愈合遲緩、乳房/胸/腋的團(tuán)塊形成、血腫、血清腫、疼痛、皺紋、不對稱、瘢痕形成、乳房植入體可摸到/可見、醫(yī)源性損傷等;
5.1.1關(guān)于破裂,需關(guān)注如下內(nèi)容:
5.1.1.1乳房植入體破裂是填充硅凝膠的乳房植入體的主要安全因素,填充硅凝膠的乳房植入體破裂時,受試者和醫(yī)生通常都不知情。破裂可能是囊內(nèi)的(凝膠仍然保持在植入物周圍的瘢痕組織囊內(nèi)),可能是囊外的(凝膠擴散出瘢痕組織囊,但仍位于乳房組織內(nèi)),也可能涉及凝膠的游走(凝膠擴散到乳房之外)。
5.1.1.2建議將磁共振成像(MRI)檢查作為探測填充硅凝膠的乳房植入體無癥狀破裂的首選方法。需使用專用的乳房線圈來進(jìn)行乳房的MRI,磁體一般需1.5特斯拉,需由兩名對乳房植入體MRI檢查有經(jīng)驗的放射科醫(yī)生共同閱片,各放射醫(yī)生都應(yīng)對每份MRI檢查進(jìn)行獨立的評價,并按照確定的、疑似的/不確定的,或無/完好對是否存在破裂進(jìn)行評價。
5.1.1.3對于取出的乳房植入體,需在取出時做出最終的破裂判定。如經(jīng)MRI檢查為確定或不確定破裂的乳房植入體未進(jìn)行取出,破裂的判定應(yīng)基于MRI評價醫(yī)生中最壞的閱片結(jié)果。
5.1.1.4所有受試者需在植入后第1、第3、第5年時接受MRI評價,確認(rèn)發(fā)生破裂的相關(guān)情況是否與已批準(zhǔn)上市的硅凝膠填充乳房植入體的標(biāo)簽中的推薦方法和發(fā)生頻度一致,如果由于申請注冊乳房植入體的力學(xué)或化學(xué)性質(zhì)使得破裂無法通過MRI來觀察,建議采用靈敏度和特異性與MRI可比的替代有效方法。
5.1.1.5需規(guī)定收集如下數(shù)據(jù),對破裂進(jìn)行評價:
a.用影像診斷或其他具有相當(dāng)?shù)撵`敏度和特異性的手段對受試人群進(jìn)行前瞻性、連續(xù)的篩查,以獲得在臨床試驗整個過程中的破裂發(fā)生率。
b.觀察囊內(nèi)凝膠、囊外凝膠和凝膠游走的發(fā)生頻度,以及所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入體的受試者的凝膠游走去向。
c.詳細(xì)描述所有有癥狀或無癥狀破裂乳房植入體的受試者的局部和全身健康狀況,包括受試者的臨床過程和其健康狀況的嚴(yán)重程度。全身健康狀況建議開展結(jié)締組織?。–TD)的篩查。
5.1.1.6此外,還需收集破裂事件中的發(fā)生率、患病率和Kaplan-Meier率:
a.確定或不確定破裂的MRI診斷(不管是否通過摘除加以確認(rèn))。如果評價醫(yī)生對MRI檢查結(jié)果不一致,需按照最壞的閱片結(jié)果計入無癥狀破裂發(fā)生率。
b.摘除時記錄的破裂(不管MRI作何診斷)。
c.基于前三項來源的破裂數(shù)據(jù)的總破裂發(fā)生率。
對每件疑似破裂或確定為破裂的乳房植入體,需收集與破裂有關(guān)的所有診斷操作的日期和結(jié)果的總結(jié)。收集這些診斷操作的實際報告(如MRI報告,乳腺影像報告),并收集有更換或無更換的乳房植入體的手術(shù)取出報告,以及每件疑似或確定為破裂的乳房植入體的最終狀態(tài)。
5.1.1.7對于擬申報注冊的乳房植入體,其在臨床試驗中植入1年的破裂率應(yīng)不大于2%,植入3年的破裂率應(yīng)不大于6%,植入5年的破裂率應(yīng)不大于10%。
對于填充非硅凝膠填充物的其它乳房植入體,也需規(guī)定按照上述步驟收集相關(guān)信息。
5.1.2乳頭或乳房感覺改變的發(fā)生率、發(fā)生時間和嚴(yán)重程度;
5.1.3對哺乳的干擾和/或哺乳困難的發(fā)生率、發(fā)生時間和嚴(yán)重性,以及嘗試哺乳不成功的頻率;
5.1.4懷孕困難的發(fā)生率、發(fā)生時間和性質(zhì);
5.1.5受試者死亡的發(fā)生率、發(fā)生時間和原因(死亡原因須從尸檢中獲得);
5.1.6植入后新診斷的乳腺癌的發(fā)生率、發(fā)生時間和類型,包括所有由于乳房植入導(dǎo)致的乳房成像困難/干擾;
5.1.7新結(jié)締組織?。–TD)的發(fā)生率、發(fā)生時間和程度,詳細(xì)描述體征和癥狀。需對所有受試者術(shù)前、術(shù)后第1、第3、第5年進(jìn)行CTD評價。如發(fā)生CTD,需由風(fēng)濕病醫(yī)生對受試者進(jìn)行隨訪評價,收集血清學(xué)信息(如抗核抗體(ANA)、類風(fēng)濕因子(RF)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、免疫球蛋白濃度、C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗心磷脂抗體(IgG和IgM)、單克隆蛋白的評價、補體濃度等)。
對于CTD,需規(guī)定如下內(nèi)容:
5.1.7.1CTD診斷:CTD診斷包括風(fēng)濕病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、盤狀狼瘡、硬皮病、血管炎、多發(fā)性肌炎和皮膚肌炎等)和風(fēng)濕性綜合征(如雷諾(氏)現(xiàn)象、斯耶格倫(氏)綜合征、CREST綜合征、硬斑病、腕管綜合征、類多發(fā)性硬化癥、類多發(fā)性骨髓瘤綜合征、慢性疲勞綜合征和纖維肌痛等)。需收集每個組每個受試者的如下信息:每個CTD診斷單獨的以及具有一個或更多CTD診斷的Kaplan-Meier分析(如1減去無全身性紅斑狼瘡的隨時間變化的生存率);對每個CTD診斷以及對具有一個或更多CTD診斷,在每個時間點上單獨統(tǒng)計的累計CTD發(fā)生率。
5.1.7.2CTD體征/癥狀:體征/癥狀根據(jù)解剖或身體功能區(qū)域(如皮膚、肌肉、關(guān)節(jié)、消化道、呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、全身)進(jìn)行分類。例如:皮膚包括脫發(fā)、面部皮疹、瘙癢和瘀斑;肌肉包括肌痛、肌無力和CRP升高;關(guān)節(jié)包括關(guān)節(jié)痛、關(guān)節(jié)炎和晨僵;神經(jīng)系統(tǒng)包括認(rèn)知機能障礙、記憶問題、周圍神經(jīng)病和類似多發(fā)性硬化的癥狀;全身包括疲勞、全身痛、發(fā)熱和抑郁。需收集每個受試者的如下數(shù)據(jù):每個癥狀類別的Kaplan-Meier分析描述一種或多種陽性癥狀的受試者的Kaplan-Meier分析;每個時間點上至少一個CTD體征/癥狀類別的累計發(fā)生率。
5.1.7.3單個的CTD體征和癥狀:單個的CTD體征和癥狀包括脫發(fā)、面部皮疹、光過敏、干眼、口干燥、關(guān)節(jié)痛、肌痛、神經(jīng)痛、吞咽困難、超過30分鐘的晨僵、眼睛發(fā)炎/視網(wǎng)膜炎視神經(jīng)炎、肌無力、超過六星期的關(guān)節(jié)腫脹、胸膜炎、呼吸困難、皮疹、淋巴結(jié)病、認(rèn)知機能障礙、疲勞、感覺異常、頭暈、異常挫傷或出血、紫癜、不明原因的發(fā)熱、蕁麻疹、毛細(xì)管擴張和瘀點。需收集每個受試者的如下數(shù)據(jù):每個時間點每單個CTD體征和癥狀的累計發(fā)生率;乳房植入體破裂的情況、報告的并發(fā)癥以及報告在乳房植入體植入前無CTD體征和癥狀的受試者的滿意度;報告的新CTD體征、癥狀類、發(fā)生率與發(fā)表文獻(xiàn)或其他可比來源(如其他類型乳房植入體的受試者的數(shù)據(jù)、尋求其他類型整形手術(shù)的受試者數(shù)據(jù))信息的比較。
對于以上提及的所有并發(fā)癥,均需計算并發(fā)癥累計發(fā)生率,并闡述每種并發(fā)癥在每個時間點的累計發(fā)生率,需對每組的逐個受試者和逐個乳房植入體進(jìn)行統(tǒng)計。數(shù)據(jù)集需包括有或無更換的再次手術(shù)和摘除。發(fā)生率應(yīng)基于該時間點的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù)進(jìn)行計算。
如在同一受試者或乳房中相同的并發(fā)癥報告了超過一次,且該并發(fā)癥伴隨在整個隨訪期間,應(yīng)計為一次。如一個受試者或乳房出現(xiàn)了一個并發(fā)癥,該并發(fā)癥解決后又在后續(xù)的一個時間點在同一受試者或乳房中再次發(fā)生,則應(yīng)計為兩次。
如在同一受試者或乳房有超過一個不同的并發(fā)癥,則每個并發(fā)癥都應(yīng)計入,計算各并發(fā)癥的發(fā)生率(每個受試者和每個乳房植入體各計一次)。每個包膜攣縮級別都應(yīng)考慮為一種新的或不同的并發(fā)癥,植入后新診斷的乳腺癌也應(yīng)算作一種新的并發(fā)癥。
此外,當(dāng)患者出現(xiàn)與基線不同的體征和癥狀時,受試者需接受相關(guān)專家的診斷和治療,并規(guī)定需轉(zhuǎn)診的標(biāo)準(zhǔn)(如出現(xiàn)的數(shù)量和類型),并記錄根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)接受專家治療的受試者比例。
5.2再手術(shù)、附加手術(shù)操作
5.2.1再手術(shù)的主要原因
再手術(shù)是指在一個給定時間點上對受試者進(jìn)行的單次手術(shù),包括一個或兩個植入物。如果受試者在更晚的時間點做了另一個手術(shù),應(yīng)計為不同的再手術(shù)。醫(yī)生需報告單次再手術(shù)的一個或多個原因。
若發(fā)生再手術(shù)原因為多個,需確定其主要原因,建議考慮如下情況:破裂/縮??;感染;包膜攣縮;壞死/擠出;血腫/血清腫;傷口延遲愈合;乳房疼痛;植入物錯位;波紋;可觸摸到/可見;不對稱;下垂;瘢痕增生;乳頭并發(fā)癥;乳房植入體損傷/醫(yī)源性;乳腺癌;活檢;受試者請求改變樣式/尺寸。
需記錄每個時間點每組的再手術(shù)的累積主要原因,以及從初次植入到該時間點的再手術(shù)總數(shù),并計算各主要原因的發(fā)生率。
5.2.2附加外科操作的類型
在一次再手術(shù)中可進(jìn)行多個外科操作,如:囊切開術(shù)、囊切除術(shù)、更換乳房植入體的摘除、不做更換的乳房植入體摘除、鹽水容積調(diào)節(jié)、乳房植入體的再定位、膿腫/血腫/血清腫的排出、植入乳房同側(cè)腋區(qū)或手臂團(tuán)塊/淋巴結(jié)的切除、以及活檢/囊腫的摘除等。
需記錄每個時間點每組的附加外科操作的累積類型以及初次植入到該時間點的附加外科操作總數(shù),并計算每組附加外科操作的發(fā)生率。如果一個再手術(shù)報告的操作類型超過一種,應(yīng)報告所有執(zhí)行的操作。
5.3乳房影像數(shù)據(jù)
需對所有接受乳房影像篩查后乳房影像疑似腫瘤受試者單獨分析:
a.不管活檢結(jié)果如何;
b.惡性腫瘤活檢陽性;
c.惡性腫瘤活檢陰性。
每種事件的分析應(yīng)包含:每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的非累計性時間點的患病率。每組在每個時間點的各個受試者和各種乳房植入體的累計發(fā)生率。以上發(fā)生率均應(yīng)基于該時間點的受試者數(shù)或乳房植入體數(shù),并將以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)中報道的年齡匹配組的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。
6.臨床試驗樣本量
注冊申請人需使受試者數(shù)量足夠滿足統(tǒng)計學(xué)要求,以支持試驗組在臨床主要評價指標(biāo)上與合適對照組(包括大量文獻(xiàn)報道的公認(rèn)的安全性和有效性數(shù)據(jù))的對比結(jié)果(等效、非劣效或優(yōu)效)具有統(tǒng)計學(xué)意義。樣本量的計算可以基于試驗組與對照組的具有臨床意義的顯著性差異來確定,也可基于達(dá)到目標(biāo)值的精度來確定,同時需考慮整個隨訪時間的失訪率。
注冊申請人需提供樣本量足以評價乳房植入體安全性和有效性的統(tǒng)計論證,包括以下內(nèi)容:
6.1臨床效果的界值(即要評價的反應(yīng)變量的臨床顯著性差異);
6.2 I類錯誤水平α和II類錯誤水平β值(如適用);
6.3對率進(jìn)行估計的所需精度(如:定義為可信區(qū)間的一半);
6.4反應(yīng)變量的預(yù)期方差(如果已知);
6.5所用到的假設(shè)或統(tǒng)計公式,列出所用的參考文獻(xiàn);
6.6失訪率的合理估計;
6.7所有用到的計算過程或統(tǒng)計軟件(應(yīng)采用公認(rèn)的統(tǒng)計軟件如:SAS、SPSS、SYSTAT)。
對于采用目標(biāo)值法進(jìn)行設(shè)計的用于隆乳的臨床試驗,鑒于乳房植入體臨床主要評價指標(biāo)為破裂率和包膜攣縮率(Baker分級Ⅲ、Ⅳ級),而隆乳手術(shù)植入5年的平均破裂率為2%,其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值(目標(biāo)值)為10%,植入5年的平均包膜攣縮率(Baker分級Ⅲ、Ⅳ級)為14%(鑒于15年和5年的包膜攣縮率相近,借鑒15年包膜攣縮率數(shù)據(jù)),其95%單側(cè)可信區(qū)間界限值(目標(biāo)值)為24%,因此臨床試驗需要的最低樣本量應(yīng)為188名受試者。該樣本量是最終完成5年隨訪的受試者例數(shù)。假設(shè)從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間的失訪率是20%,則注冊申請人應(yīng)保證在術(shù)后1年的隨訪受試者數(shù)至少為235名。鑒于從術(shù)后1年到術(shù)后5年之間保持隨訪率高于80%非常困難,因此注冊申請人在首次注冊申報時提交的臨床試驗資料中,術(shù)后1年隨訪的樣本量應(yīng)不低于235名隨訪的受試者。為保證該隨訪數(shù)據(jù)的獲得,建議在受試者入組時適當(dāng)增加初始樣本量。上述樣本量是基于隆乳手術(shù)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)計算得出,故入選的適用范圍應(yīng)僅限于隆乳,且所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計得出的臨床結(jié)論也僅支持隆乳的適用范圍。
對于采用隨機平行對照設(shè)計的臨床試驗,四種適用范圍 (隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換)可合并進(jìn)行統(tǒng)計,統(tǒng)計的結(jié)果可支持四種預(yù)期用途。
為了對乳房植入體的安全性和有效性評價提供有意義的數(shù)據(jù),無論是采用隨機平行對照設(shè)計還是單組目標(biāo)值法設(shè)計,均需保證每個時間點的受試者人群相對于初始受試人群的隨訪率不低于80%。
7.臨床試驗隨訪時間
乳房植入體產(chǎn)品的臨床試驗隨訪時間一般在10年或以上。對于硅凝膠填充乳房植入體,注冊申請人需提交至少3年的上市前臨床試驗數(shù)據(jù),以支持其注冊批準(zhǔn);對于生理鹽水填充乳房植入體,注冊申請人需提交至少2年的上市前臨床試驗數(shù)據(jù),以支持其首次注冊批準(zhǔn)。注冊申請人可在申報過程中更新所提交的產(chǎn)品臨床隨訪數(shù)據(jù)資料,同時繼續(xù)按照臨床試驗方案完成臨床試驗,在產(chǎn)品延續(xù)注冊時提交臨床試驗資料。對于其他填充物或特殊設(shè)計的乳房植入體產(chǎn)品,則需根據(jù)風(fēng)險評估確定上市前臨床試驗的時間。
定期對并發(fā)癥進(jìn)行評價,隨訪時間為6-10周、1年及每年隨訪。每年均需對受試者進(jìn)行評價,以減少在隨訪過程中丟失的受試者數(shù)量。
對于磁共振篩查無癥狀的破裂、結(jié)締組織疾病評價和受試者報告的結(jié)果評價(PRO),應(yīng)進(jìn)行兩年一次的隨訪評價。
對于做過乳房植入體摘除并換用受試的乳房植入體,或摘除后不更換的受試者,應(yīng)按照臨床方案的規(guī)定繼續(xù)采集這些受試者的安全性數(shù)據(jù)。
8.統(tǒng)計方法及結(jié)果評價
8.1臨床試驗數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認(rèn)的統(tǒng)計方法。應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的類型、檢驗假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值(優(yōu)效、非劣效、等效界值或目標(biāo)值)等,界值的確定應(yīng)有客觀依據(jù)。
需嚴(yán)格按照臨床試驗方案進(jìn)行臨床試驗,并在臨床試驗報告中提供安全性和有效性數(shù)據(jù)。注意可能其中有個別內(nèi)容(如無癥狀破裂的信息)不適用于填充生理鹽水的乳房植入體。
8.2失訪分析
臨床試驗報告應(yīng)明確所有病例是否全部完成隨訪,完成的隨訪病例是否均納入統(tǒng)計。失訪病例需明確失訪原因。
較高的失訪率會影響臨床試驗的說服力,因此需提供一項具有完整數(shù)據(jù)受試者與無完整數(shù)據(jù)受試者的基線特征的對比,以查明是否存在非應(yīng)答性偏差。需在臨床試驗結(jié)束時聯(lián)絡(luò)在隨訪中丟失的受試者,以確定這些受試者的結(jié)果是否與那些配合隨訪的受試者一致。
8.3人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征
臨床方案中需規(guī)定收集以下關(guān)于人口統(tǒng)計學(xué)和基線特征的信息。
8.3.1受試者人口統(tǒng)計學(xué)(以受試者為基礎(chǔ)):受試者年齡、身高、體重、月經(jīng)情況;
8.3.2受試者基線特征(以受試者為基礎(chǔ)):預(yù)期用途(即隆乳、乳房再造、隆乳后植入物更換、再造后植入物更換);
8.3.3植入物基線特征(以植入物為基礎(chǔ)):植入物表面類型(如基于成品器械的表面粗糙度分為光面<10μm、微絨毛面10~50μm、粗絨毛面>50μm)、植入物形狀(如圓型或解剖型)、植入物結(jié)構(gòu)(如單腔、雙腔)、植入物尺寸、閥的類型(如適用);
8.3.4手術(shù)基線特征:切口位置(如乳暈切口、乳房下皺襞切口和腋窩切口)、切開大小、植入物植入位置(胸大肌下,乳腺下,或經(jīng)皮膚擴張后的皮下)、乳房再造的時機(即刻植入或延遲植入)、術(shù)中灌洗袋及灌洗液的使用和類型(如適用)、術(shù)中放置負(fù)壓引流管(如使用)。
8.4安全性指標(biāo)分析舉例
并發(fā)癥的Kaplan-Meier分析需對每種并發(fā)癥提供各組按逐個受試者和逐個乳房植入體的方式所進(jìn)行的Kaplan-Meier分析,不管這些并發(fā)癥是否與該乳房植入體有關(guān)。Kaplan-Meier分析應(yīng)包括有植入物更換或無植入物更換的再手術(shù)和摘除。對于包膜攣縮,企業(yè)應(yīng)對包膜攣縮Ⅱ級、Ⅲ級和Ⅳ級分別進(jìn)行分析,同時對包膜攣縮Ⅲ級和Ⅳ級進(jìn)行合并分析。
8.5有效性分析舉例
需提供每個有效PRO度量平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)的變化(從術(shù)前到每次就診)。對每個組都應(yīng)逐個受試者地報告這些結(jié)果。分母應(yīng)為每個就診間隔內(nèi)評價的受試者數(shù)。需把得到的結(jié)果與公開的正常PRO數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。